مهارکننده های رگ زایی در تومور

مهارکننده های رگ زایی دسته‌ای از داروهای درمانی هستند که برای جلوگیری از تشکیل رگ‌های خونی جدید طراحی شده‌اند. رگ زایی، فرآیند ایجاد رگ‌های خونی جدید از رگ‌های موجوداست و نقش بسیار مهمی در فیزیولوژی طبیعی بدن و همچنین در شرایط پاتولوژیک مانند سرطان ایفا می‌کند. هدف از استفاده از مهارکننده‌های رگ زایی، مختل کردن تأمین خون به تومورها است تا رشد و متاستاز آنها متوقف شود.

پایه علمی استفاده از مهارکننده‌های رگ زایی به درک این موضوع برمی‌گردد که تومورها بدون تأمین مناسب خون  نمی‌توانند بیش از یک اندازه خاص رشد کنند. این رویکرد برای اولین بار توسط دکتر جودا فاکمن در دهه ۱۹۷۰ مطرح شد و منجر به توسعه داروهای مختلف ضد رگ زایی گردید.

رگ زایی (آنژیونژ) چیست؟

“رگ زایی” به فرآیندی گفته می‌شود که در آن رگ‌های خونی جدید از رگ‌های خونی موجود تشکیل می‌شوند. این فرآیند برای رشد و توسعه، و همچنین برای بهبود زخم‌ها ضروری است. رگ زایی همچنین عاملی مهم در پیشرفت بیماری‌هایی مانند سرطان است. تومورهای سرطانی رگ های خونی را به سمت خود کشیده و به سرعت و شدت رشد می کنند.

فرآیند رگ زایی توسط سیگنال های شیمیایی در بدن کنترل می شود. برخی از این سیگنال‌ها، مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) به گیرنده‌های روی سطح سلول‌های اندوتلیال طبیعی متصل می‌شوند. هنگامی که VEGF و سایر فاکتورهای رشد اندوتلیال به گیرنده‌های خود در سلول‌های اندوتلیال متصل می‌شوند، سیگنال‌هایی در این سلول‌ها آغاز می‌شود که باعث رشد و بقای عروق خونی جدید می‌شود. سایر سیگنال‌های شیمیایی، به نام مهارکننده‌های رگ‌زایی ، در تشکیل رگ‌های خونی اختلال ایجاد می‌کنند.

به طور معمول، اثرات تحریک کننده و بازدارنده رگ زایی این سیگنال های شیمیایی متعادل است به طوری که رگ های خونی فقط در زمان و مکان مورد نیاز، مانند هنگام رشد و بهبودی، تشکیل می شوند. اما، به دلایلی که کاملاً مشخص نیست، گاهی اوقات این سیگنال ها می توانند نامتعادل شوند و باعث افزایش رشد عروق خونی شوند که می تواند منجر به شرایط غیرطبیعی یا بیماری شود. به عنوان مثال، رگ زایی علت دژنراسیون ماکولا مرطوب مرتبط با سن است.

چرا رگ زایی در سرطان مهم است؟

رگ زایی نقش مهمی در رشد سرطان ایفا می کند زیرا تومورهای جامد اگر بخواهند بیش از چند میلی متر در اندازه رشد کنند نیاز به خون دارند. تومورها در واقع می توانند با ارسال سیگنال های شیمیایی که رگ زایی را تحریک می کنند، این منبع خون را تشکیل دهند. تومورها همچنین می توانند سلول های طبیعی مجاور را برای تولید مولکول های سیگنال رگزایی تحریک کنند.

رگ‌های خونی جدید، تومورهای در حال رشد را با اکسیژن و مواد مغذی تغذیه می‌کنند و به تومور اجازه می‌دهند بزرگ شوند و سلول‌های سرطانی به بافت مجاور حمله کنند، در سراسر بدن حرکت کنند و کلونی‌های جدیدی از سلول‌های سرطانی به نام متاستاز را تشکیل دهند.

از آنجایی که تومورها نمی توانند بیش از اندازه معین رشد کنند یا بدون منبع خون گسترش یابند، دانشمندان داروهایی به نام مهارکننده های رگ زایی تولید کرده اند که رگ زایی تومور را مسدود می کند. هدف این داروها که عوامل ضد رگ زایی نیز نامیده می شوند، جلوگیری یا کند کردن رشد سرطان با گرسنگی دادن با قطع خون مورد نیاز آن است.

مهارکننده های رگ زایی چگونه کار می کنند؟

مهارکننده های رگ زایی عوامل منحصر به فردی برای مبارزه با سرطان هستند، زیرا به جای جلوگیری از رشد خود سلول های تومور، مانع از رشد رگ های خونی می شوند که از رشد تومور حمایت می کنند.

مهارکننده های رگ زایی به روش های مختلفی با مراحل مختلف رشد رگ های خونی تداخل دارند. برخی از آنها آنتی بادی های مونوکلونال هستند که به طور خاص VEGF را شناسایی کرده و به آن متصل می شوند . هنگامی که VEGF به این داروها متصل می شود، نمی تواند گیرنده VEGF را فعال کند . سایر مهارکننده‌های رگ‌زایی به VEGF ویا گیرنده‌های آن و همچنین به گیرنده‌های دیگر روی سطح سلول‌های اندوتلیال یا سایر پروتئین‌ها در مسیرهای سیگنال‌دهی پایین‌دست متصل می‌شوند و فعالیت‌های آن‌ها را مسدود می‌کنند. برخی از مهارکننده‌های رگ‌زایی، داروهای تعدیل‌کننده ایمنی هستند – عواملی که سیستم ایمنی را تحریک یا سرکوب می‌کنند – که همچنین دارای خواص ضد رگ‌زایی هستند.

در برخی از سرطان‌ها، به نظر می‌رسد که مهارکننده‌های رگ‌زایی زمانی که با درمان‌های اضافی ترکیب می‌شوند، مؤثرتر هستند. از آنجایی که مهارکننده‌های رگ‌زایی با کند کردن یا توقف رشد تومور بدون از بین بردن سلول‌های سرطانی کار می‌کنند، در یک دوره طولانی تجویز می‌شوند.

مهارکننده های رگ زایی برای درمان سرطان در انسان

سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تعدادی از مهارکننده های رگ زایی را برای درمان هدفمند سرطان تایید کرده است. بیشتر اینها درمان های هدفمندی هستند که به طور خاص برای هدف قرار دادن VEGF، گیرنده آن یا سایر مولکول های خاص درگیر در رگ زایی ایجاد شده اند.

داروهای مهارکننده رگ زایی برای از بین بردن تومور

مهارکننده های تایید شده رگ زایی عبارتند از:

• Axitinib
• Bevacizumab
• Cabozantinib
• Everolimus
• Lenalidomide
• Lenvatinib mesylate
• Pazopanib
• Ramucirumab
• Regorafenib
• Sorafenib
• Sunitinib
• Thalidomide
• Vandetanib
• Ziv-aflibercept

انواع مهارکننده‌های رگ زایی

انواع مهارکننده‌های رگ زایی بر اساس مکانیسم‌های عملکردیشان:

• 1. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال: این داروها به‌طور خاص به عوامل محرک رگ زایی، مانند فاکتور رشد اندوتلیالی عروقی (VEGF)، متصل شده و آنها را خنثی می‌کنند. به عنوان مثال، بواسیزوماب (آواستین) که به VEGF متصل می‌شود و مانع از تعامل آن با گیرنده‌هایش روی سلول‌های اندوتلیال می‌گردد.
• 2. بازدارنده‌های کیناز تیروزین کوچک مولکول: این ترکیبات فعالیت کیناز تیروزین در گیرنده‌های VEGF را مهار کرده و به این ترتیب مسیرهای سیگنالینگ وابسته به VEGF را مسدود می‌کنند. نمونه‌هایی از این دسته شامل سونیتینیب (سوتنت) و سورافنیب (نکساور) هستند.
• 3. مهارکننده‌های درون‌زادی: پروتئین‌های طبیعی در بدن مانند اندوستاتین و آنگیواستاتین که دارای خواص ضد رگ زایی هستند، به‌عنوان داروهای درمانی مورد بررسی قرار گرفته‌اند.
• 4. داروهای متنوع: این دسته شامل مواد مختلف دیگری است که دارای فعالیت ضد رگ زایی هستند، مانند تالییدومید و برخی مهارکننده‌های متالوپروتئیناز.

استفاده از مهارکننده‌های رگ زایی در درمان سرطان نویدبخش بوده است و چندین دارو برای درمان انواع مختلف سرطان‌ها تأیید شده‌اند. با این حال، این درمان‌ها بدون چالش نیستند. مقاومت به درمان‌های ضد رگ زایی ممکن است توسعه یابد و مهار رگ زایی می‌تواند تأثیرات منفی بر فرآیندهای طبیعی فیزیولوژیکی داشته باشد که منجر به عوارض جانبی مانند فشار خون بالا، خونریزی و اختلال در بهبود زخم‌ها می‌شود.

تحقیقات همچنان ادامه دارد تا مکانیزم‌های رگ زایی بهتر درک شده و مهارکننده‌های رگ زایی مؤثرتر و با عوارض جانبی کمتری توسعه یابند. هدف نهایی، بهبود این درمان‌ها برای ارتقای نتایج بیمار و گسترش استفاده از آنها به دامنه وسیع‌تری از بیماری‌ها فراتر از سرطان است.

آیا مهارکننده های رگ زایی عوارض جانبی دارند؟

عوارض جانبی درمان با مهارکننده های رگ زایی هدفمند VEGF می تواند شامل خونریزی ، لخته شدن در شریان ها (با سکته مغزی یا حمله قلبی در نتیجه)، فشار خون بالا ، اختلال در بهبود زخم، سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (یک اختلال مغزی) و پروتئین در ادرار باشد. به نظر می رسد سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول نیز از عوارض جانبی نادر برخی از مهارکننده های رگ زایی باشد.

عوامل ضد رگ زایی که گیرنده VEGF را هدف قرار می دهند دارای عوارض جانبی دیگری هستند، از جمله خستگی، اسهال، کم کاری تیروئید بیوشیمیایی ، سندرم دست-پا ، نارسایی قلبی و تغییرات مو.

نتیجه گیری

در نتیجه، مهارکننده‌های آنژیوژنز نمایانگر رویکردی نویدبخش و تحول‌آفرین در زمینه پزشکی درمانی، به‌ویژه در درمان سرطان هستند. با هدف قرار دادن و مختل کردن فرآیند تشکیل رگ‌های خونی جدید، این داروها تلاش می‌کنند تا رشد و متاستاز تومورها را محدود کنند و به‌این‌ترتیب روشی استراتژیک برای مقابله با انواع مختلف بدخیمی‌ها فراهم می‌آورند.

با وجود پیشرفت‌ها، استفاده از مهارکننده‌های آنژیوژنز بدون چالش نیست. مسائلی مانند مقاومت به درمان، عوارض جانبی و تأثیر بر فرآیندهای طبیعی فیزیولوژیکی نیازمند تحقیقات و بهبودهای مداوم هستند. بررسی‌های بیشتر در زمینه مکانیزم‌های پایه‌ای آنژیوژنز و توسعه داروهای جدید درمانی برای بهبود کارآیی و ایمنی این درمان‌ها بسیار مهم است. هدف نهایی، ارتقای نتایج بیمار از طریق بهینه‌سازی مهارکننده‌های آنژینونژاست.